一天制造CAR-T细胞！亘喜生物宣布成功开发FasT生产平台丨医麦猛爆料
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2019年4月24日/医麦客 eMedClub/--据美通社消息，免疫细胞疗法公司亘喜生物科技集团有限公司（“亘喜生物”）宣布成功开发了新型FasT CAR-T 生产平台，该技术可将 CAR-T 制造时间从两周缩短至一天。同时，体内和体外研究显示，CD19靶向 FasT CAR-T ("CD19-F-CAR-T") 对B细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 和非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 均具有更高的疗效。
图片来源：gracellbio.com
更明确来说，在2019年4月16日至17日在上海举行的CAR-T细胞治疗研发及生产工艺论坛暨亚太药物研发领袖峰会2019 ( APRDL 2019 )上，亘喜生物CEO曹卫博士作了汇报演讲，展示了 FasT CAR-T 的首次临床研究的初步结果。
与传统CAR-T 疗法 (C-CAR-T)相比，FasT CAR-T大大缩短了制造时间，降低了制造成本。FasT CAR-T 只需要1天的生产时间（但应监管要求，质量放行检测需要7天时间），而 C-CAR-T 生产一般需要大约两周时间，再加上7天的检测时间，因此，FasT CAR-T 可以提前约12天的时间回输给患者。这对于病情进展迅速的患者来说是至关重要的。
更重要的是，根据亘喜生物目前正在进行的 FasT CAR-T 首次人体临床研究，其初步结果显示此疗法安全且明显比 C-CAR-T 更有效，其治疗B细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 的有效剂量只有 C-CAR-T 的1/20-40。基于此技术平台制造的CD19-F-CAR-T ，具有较多年轻态和较少耗竭的表型，显示出优异的扩增能力。
亘喜生物创始人、董事长兼首席执行官曹卫博士说：“CAR-T 产品制造时间长、成本高、易复发、实体肿瘤无效是 CAR-T 行业面临的主要挑战。亘喜生物的使命是为广大癌症患者提供高效、低成本的免疫细胞治疗产品。同时，我们也诚挚地感谢所有患者、患者亲属以及临床研究者，没有他们的支持，我们就无法将充满前景的 FasT CAR-T 技术向前推进，以开发成产品。”
曹卫博士（图片来源：gracellbio.com）
曹博士还是纳斯达克上市细胞治疗公司的联合创始人兼首席执行官。
由曹卫博士领导的亘喜生物成立于2017年，致力于解决细胞治疗行业的主要挑战，包括生产成本高昂，制造过程漫长，缺乏通用型产品，以及治疗效果持续时间短。
2019年2月，亘喜生物完成了8500万美元的B轮资金，由淡马锡领投，礼来亚洲基金、翼朴资本、King Star Capital和Chengdu Miaoji跟投。此前，该公司曾获得通和毓承的7000万人民币A轮融资。
目前，亘喜生物正在进行一系列高效、低成本的 CAR-T 产品的研发。除了 FasT CAR-T 平台，公司还开发了双靶点CAR-T 产品、通用型 CAR-T 产品，以及针对难治性实体瘤的增强型 CAR-T 产品的临床前开发。
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1. 双靶点CAR-T
CAR-T疗法在患有复发和难治性B细胞恶性肿瘤的儿童和成人中表现出令人印象深刻的抗肿瘤作用，尤其是在B-ALL和NHL中。然而，持久缓解的可能性仍然不确定。尽管CD19 / CD20基本上在所有B细胞恶性肿瘤中表达，但CD19 / CD20表达缺失或减少似乎是复发和治疗失败的主要原因。同时，实体肿瘤包含异质细胞群，其在表面分子的类型上彼此不同。仅靶向一种抗原的CAR-T细胞疗法可能无法具有可持续的功效。
亘喜生物寻求通过双靶点CAR设计产生功能持久的T细胞疗法，其可以同时识别两种或更多种细胞表面抗原，可以更有效地诱导缓解并且更不易于产生与抗原逃逸相关的复发。
双靶点CAR的另一种形式是共表达对在正常组织而非肿瘤组织上表达的抗原特异的第二抑制性CAR，以在正常组织中提供负信号传导。负反馈机制可防止靶向/肿瘤外毒性，保护正常组织免受CAR-T细胞介导的攻击。
2. 拆分的 CAR-T
CAR-T疗法的一个主要挑战是确保消除肿瘤细胞，同时保留正常组织并尽量减少毒性。
迄今为止鉴定的大多数靶点并不完全限于肿瘤组织中。CAR-T激活需要在T细胞中同时进行两次或多次信号传导。亘喜生物正在开发共表达两种或更多种不同肿瘤相关抗原（TAA）结合域的拆分CAR-T，其产生两种或更多种信号。仅当存在两种或更多种TAA时，才能激活CAR-T细胞，这将改善靶向特异性而不是单输入CAR。
3. 可调控的CAR-T
CAR-T细胞疗法在临床上产生了有希望的结果，但是由于无法控制CRS和神经毒性而受到挑战。
可调控的CAR-T细胞允许通过分裂常规CAR-T的抗原结合和信号传导结构域以受控方式接通和断开。它由两个独立的组成部分组成：（1）效应模块，它是基因工程T细胞，表达靶向独特分子（X）的通用CAR;和（2）靶向模块，它是结合域指导的融合分子。针对肿瘤相关抗原和相同分子（X）。可调控的CAR-T细胞活化可通过定量给药模块的剂量来控制。因此，具有精确可控性和灵活性的可调控CAR-T细胞可有效地限制靶标/肿瘤外毒性和诸如CRS的副作用。
由于目标模块单独负责TAA的识别，CAR-T共表达条件性自杀基因是另一种形式的可调控CAR-T，一旦自杀基因被底物分子激活，它也可以迅速消除CAR-T细胞。亘喜生物还在开发一种具有自杀基因系统的可调控CAR-T。亘喜生物相信它将通过阻止CAR-T细胞的无限增殖来提高CAR-T疗法的安全性。
4. 克服肿瘤微环境（TME）的策略
实体瘤微环境（TME）具有免疫抑制作用，是CAR-T细胞治疗的关键障碍。TME中的各种因子可以负调节CAR-T细胞的体内持久性和抗肿瘤活性，例如调节性T细胞和抑制性检查点如PD-1。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是一种细胞表面受体，在下调T细胞功能中起重要作用，T细胞具有两个配体PD-L1和PD-L2。亘喜生物正在开发一种分泌型CAR-T，其具有分泌PD-L1的能力，其将结合TME中的PD-1并减轻PD-1检查点抑制。此外，分泌型PD-L1将改变TME并教育敌对肿瘤组织内的免疫细胞以与CAR-T细胞对抗肿瘤。
其中2个产品今年年底会申请 IND，明年将有3个产品申请 IND。
参考出处：
https://www.prnewswire.com/news-releases/gracell-bio-announces-fast-car-t-a-breakthrough-technology-for-hematological-malignancies-300836248.html
https://www.prnasia.com/story/243676-1.shtml?from=timeline&isappinstalled=0
https://www.gracellbio.com
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